Épilepsie

L’épilepsie n’est pas une maladie unique et homogène, mais un ensemble de maladies qui diffèrent dans leurs manifestations, leurs causes et leur évolution. Chaque syndrome épileptique peut donner lieu à une grande variété de symptômes – parfois imperceptibles – et s’accompagner de signes psychiatriques, de troubles de la cognition, de l’humeur, du développement cérébral ou encore du sommeil... Chacun est en outre associé à une évolution qui lui est propre et peut varier en fonction de l’âge. Face à cette complexité, la recherche biomédicale s’attelle à mieux comprendre les mécanismes à l’origine des différentes formes d’épilepsie, afin d’améliorer les options thérapeutiques, encore insatisfaisantes pour près d’un tiers des malades.

Dossier réalisé en collaboration avec Stéphanie Baulac, équipe Mosaïcisme génétique dans l’épilepsie et les troubles neurodéveloppementaux, Institut du cerveau (unité 1127 Inserm/CNRS/Sorbonne Université, Paris), Elena Dossi et Gilles Huberfeld, équipe Signalisation neuronale et astrogliale dans l’épilepsie et les gliomes, Institut de psychiatrie et neuroscience de Paris (unité 1266 Inserm/ Université Paris-Cité).

Comprendre l’épilepsie

Connue et décrite depuis l’Antiquité, l’épilepsie revêt encore beaucoup de mystères relatifs à ses origines, son expression clinique ou ses conséquences. Toutefois, sa compréhension ne cesse de progresser et la recherche dédiée n’a jamais été aussi active.

Dans l’imaginaire collectif l’épilepsie se limite souvent à des crises épisodiques, motrices et très démonstratives, ou encore à des pertes de conscience. Mais elle constitue en réalité un spectre de maladies du cerveau qui englobe de nombreux symptômes, des plus spectaculaires comme les crises généralisées tonico-cloniques (les convulsions), aux ruptures de contact avec l’environnement (dont les fameuses « absences ») ou encore aux perceptions internes étranges et complexes (comme des hallucinations). 

En outre, les troubles d’ordre cognitif ou psychiatrique associés, auparavant considérés comme des comorbidités, font partie intégrante de la maladie épileptique. Ainsi, les crises ne constitueraient que la partie émergée de l’iceberg, avec en parallèle des conséquences neurobiologiques, cognitives, psychologiques et sociales sur le cerveau et les interactions sociales, directement liées à la maladie.

In fine, on ne parle donc plus de l’épilepsie mais des épilepsies : une cinquantaine de syndromes épileptiques ont été décrits, avec des origines et des manifestations potentiellement très variées. Quelques-uns ont une composante génétique certaine, mais la plupart sont d’origine multifactorielle, liées à des composantes héréditaires, lésionnelles et/ou environnementales, parfois intriquées.

Ces différentes maladies partagent cependant une caractéristique commune : l’excitation synchronisée et anormale d’un groupe de neurones plus ou moins étendu au niveau du cortex cérébral, qui peut secondairement se propager à d’autres zones du cerveau ou entraîner leur dysfonctionnement. Les perturbations de l’activité neuronale qui en résultent engendrent les symptômes de la crise – mouvements involontaires, altération de la conscience, hallucinations ou perceptions anormales, phénomènes émotionnels, comportement, mise en jeu du système végétatif avec une modification du rythme respiratoire et/ou cardiaque, de la salivation… – dont l’expression dépend de nombreux paramètres, en particulier :

• les zones et les réseaux cérébraux impliqués dans la genèse et la propagation de l’anomalie,
• les caractéristiques du cerveau dans lequel elle survient, comme l’âge, les remaniements liés à une lésion, des caractéristiques individuelles, l’état de conscience, l’état psychologique…

Au-delà des crises, la maladie s’exprime par ses répercussions sur le fonctionnement et le développement du cerveau, ainsi que ses conséquences psychologiques. Les unes et les autres sont variablement accessibles à un traitement.

Des maladies fréquentes qui affectent l’espérance de vie

On estime que 600 000 personnes (soit 0,8 % de la population) souffrent d’épilepsie en France. À l’échelle internationale, l’incidence de la maladie serait de 50 à 100 cas pour 100 000 habitants (selon le niveau de revenu et le système de soins du pays), soit 60 millions de malades dans le monde.

Près de la moitié des personnes touchées sont âgées de moins de 20 ans, mais la maladie peut aussi débuter à l’âge adulte : dans de nombreux cas, elle se déclare même après 60 ans, en lien avec les lésions cérébrales (AVC, traumatismes, processus dégénératifs…) plus fréquentes à partir de cet âge. À noter que chez les personnes âgées, les crises épileptiques peuvent passer inaperçues, d’autant plus qu’elles peuvent prendre l’aspect d’une aggravation de la maladie cérébrale qui les a générées ou mimer une autre maladie cérébrale.

Le pronostic de la maladie épileptique varie selon sa nature. Certaines formes correspondent à des maladies chroniques qui perdurent tout au long de la vie. D’autres sont circonscrites à la période néonatale ou à l’enfance. Il existe aussi des maladies épileptiques qui n’apparaissent qu’au cours de la vie adulte, tandis que d’autres encore, apparues pendant l’enfance, disparaissent une fois la maturation cérébrale accomplie. L’épilepsie est considérée comme « résolue » lorsque le patient a grandi et a dépassé l’âge qui est habituellement associé au syndrome dont il souffre, ou lorsqu’il n’a plus eu aucune crise au cours des 10 dernières années, ni de traitement antiépileptique depuis au moins 5 ans. Enfin, dans certains cas, lorsque la cause initiale de l’épilepsie peut être traitée, la maladie peut être guérie, notamment lorsqu’une opération chirurgicale est réalisable.

Mais globalement, la durée de vie moyenne d’une personne atteinte d’épilepsie est légèrement inférieure à celle de la population générale, principalement en raison du risque de décès accidentel lors d’une crise (noyade, chute, accident), parfois de suicides. Des morts subites inattendues (sudden unexpected death in epilepsy ou SUDEP) peuvent survenir, mais elles sont spécifiques à certaines formes d’épilepsie (certains syndromes de l’enfant, certaines crises pharmacorésistantes) et relativement rares (environ 1 patient sur 1 000 par an dans le monde).

De la crise aux manifestations associées

La manifestation emblématique de l’épilepsie est la crise épileptique, mais les troubles associés (de la cognition, psychiatriques, du sommeil...) font aussi partie du syndrome épileptique. L’ensemble de ces manifestations ont des conséquences délétères sur le bien-être, l’insertion scolaire et socioprofessionnelle, la vie quotidienne et la qualité de vie des personnes malades. 

Concernant les crises, on en distingue deux types au sein desquelles de nombreuses variantes existent : les crises généralisées et les crises focales.

Les crises à début généralisé

Les crises d’épilepsie que l’on a longtemps appelées « grand mal » (crises généralisées tonico-cloniques ou convulsions) et « petit mal » (absence) constituent les formes les plus connues de crises généralisées.

• La crise généralisée tonico-clonique, la plus impressionnante, correspond à une crise motrice qui touche l’ensemble de la musculature squelettique (raidissement brutal puis secousses), associée à une perte de conscience et à des manifestations végétatives (respiratoires, urinaires...).
• L’absence se caractérise par une rupture brutale de la conscience, parfois accompagnée de légères contractions musculaires du visage.

Ces deux catégories de crise sont liées à l’excitation et à la synchronisation de neurones ou réseaux de neurones dans les deux hémisphères cérébraux et de façon symétrique, soit d’emblée, soit de façon quasiment synchrone.

Les crises à début focal (ou partielles)

Les crises à début focal peuvent démarrer dans n’importe quelle région du cortex. Selon la zone où naît puis se propage l’hyperexcitation neuronale, elles engendrent différentes manifestations cliniques : une décharge au niveau du cortex moteur peut par exemple provoquer un raidissement ou des secousses des doigts, et peut (ou non) se propager au bras puis au reste du corps. De la même façon, la crise peut engendrer des fourmillements dans un membre, des troubles du langage, des émotions, des phénomènes végétatifs (urinaires, respiratoires, cardiaques...), des mouvements automatiques, des hallucinations auditives ou visuelles selon que la décharge électrique touche une région corticale sensitive auditive ou visuelle...

La conscience peut être altérée ou non, immédiatement ou plus tardivement au cours de la crise. L’hyperexcitation de la crise focale peut en outre se propager et engendrer alors une crise secondairement généralisée. 

C’est la répétition stéréotypée d’une suite de symptômes spécifiques qui permet le plus souvent de retenir une origine épileptique à ces manifestations.

Les autres manifestations de l’épilepsie

L’épilepsie se manifeste parallèlement par :

• des troubles cognitifs qui affectent la mémoire, le langage, l’attention…
• des troubles de l’humeur : dépression, troubles anxieux, mais aussi troubles psychotiques
• des troubles du sommeil, du comportement…

Par ailleurs, les chutes associées aux crises peuvent entraîner des complications directes, comme des fractures, des traumatismes voire un décès. 

Enfin, les crises qui se répètent régulièrement au cours de l’enfance et l’adolescence, deux phases cruciales pour la maturation cérébrale, peuvent engendrer des troubles neuropsychologiques et neurodéveloppementaux parfois sévères, réversibles ou non.

Une origine multifactorielle

Les syndromes épileptiques peuvent être provoqués par différentes anomalies : structurelles (lésions cérébrales), génétiques, métaboliques... mais parfois, aucune cause évidente n’est retrouvée.

On estime aujourd’hui qu’il existe une composante génétique dans deux tiers des épilepsies, dont l’épilepsie-absences de l’enfant, l’épilepsie myoclonique juvénile, ou l’épilepsie à pointes centro-temporales. Certaines formes de la maladie sont clairement associées à la transmission parentale de mutations qui affectent un gène spécifique (maladie monogénique) ou à l’apparition d’une mutation de novo au niveau des cellules germinales. D’autres sont probablement d’origine polygénique. Enfin, des mutations somatiques apparues durant le neurodéveloppement de l’enfant (et non héritées de l’un des deux parents) peuvent être responsables de certaines épilepsies focales (voir Les enjeux de la recherche).

Certaines de ces mutations ne favorisent que des crises isolées, tandis d’autres sont associées à un tableau clinique complexe, associant un retard psychomoteur ou une déficience intellectuelle. Actuellement, plus d’une centaine de gènes impliqués ont déjà été identifiés, et la plupart d’entre eux font l’objet d’une recherche diagnostique en routine. 

On pense par ailleurs que l’épigénétique pourrait jouer un rôle dans l’étiologie de l’épilepsie, mais les études dédiées à ce sujet restent encore rares.

Diagnostiquer l’épilepsie

Parce que près de 10 % de la population sera sujette à une crise d’épilepsie isolée au cours de sa vie, et parce que de nombreuses autres manifestations peuvent mimer l’épilepsie (migraine, AVC, trouble métabolique, conditions psychiatriques, troubles du sommeil), la démarche diagnostique doit permettre d’identifier des caractéristiques spécifiques du cerveau épileptique. Les explorations par imagerie médicale peuvent aider à caractériser le syndrome épileptique et le cas échéant, à rechercher et localiser une lésion responsable de l’épilepsie.

Le diagnostic d’épilepsie peut être posé face à l’une de ces situations :

• Le patient a eu deux crises ou plus (séparées d’au moins 24 heures) sans cause déclenchante identifiable (comme une fièvre ou un choc).
• Le patient n’a eu qu’une seule crise, mais les médecins estiment qu’elle a plus de 60 % de survenir à nouveau dans les 10 prochaines années sur la base de nombreux paramètres.
• Le patient a un syndrome épileptique identifiable, c’est-à-dire un ensemble caractéristique de manifestations cliniques, d’anomalies de l’activation neuronale (repérées par électroencéphalogramme), associées à un âge d’apparition, une cause sous-jacente (présumée ou avérée), une présentation clinique spécifique et des troubles associés.

L’examen clinique et un bilan biologique permettent de distinguer la plupart des crises situationnelles et des manifestations liées à d’autres maladies (migraine avec aura, syncopes…) des crises liées à un syndrome épileptique.

L’électroencéphalogramme (EEG) est incontournable pour poursuivre le diagnostic. Cet examen consiste à enregistrer l’activité électrique cérébrale grâce à des électrodes posées sur le scalp durant une vingtaine de minutes. L’aspect, la fréquence et la topographie des anomalies enregistrées en dehors des crises (pointes ou pointes-ondes) aident à caractériser le syndrome et/ou à localiser la zone cérébrale impliquée. L’EEG standard peut cependant s’avérer normal en dehors des crises. Dans ce cas, il est complété par un enregistrement sur une période plus longue (plusieurs heures) ou après exposition à un facteur favorisant (privation de sommeil…). En cas de doutes sur la nature épileptique des crises, sur leur type ou sur leur localisation, des enregistrements d’une semaine à 15 jours sont utilisés. Dans ce cas, un monitorage vidéo est associé à l’EEG afin de corréler les manifestations cliniques et les modifications correspondantes de l’EEG.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est la principale méthode de neuroimagerie utilisée pour rechercher une lésion cérébrale épileptogène. D’autres méthodes d’exploration comme la tomographie par émission de positons (TEP) ou l’IRM dynamique peuvent être utilisée pour mieux caractériser les zones ou les réseaux anormaux au sein du cerveau épileptique.

Des traitements essentiellement médicamenteux

Dans la grande majorité des cas, le traitement des épilepsies s’appuie sur l’utilisation de médicaments.

Si les molécules actuellement disponibles ne permettent pas de guérir la maladie, elles conduisent à son contrôle – c’est-à-dire à l’absence de crise – dans 60 à 70 % des cas. Ces médicaments réduisent l’excitabilité ou l’excitation des neurones à l’origine des crises en ciblant des canaux ioniques ou les systèmes de neurotransmission. Certains d’entre eux possèdent plusieurs mécanismes d’action, ce qui peut expliquer leur efficacité sur différents types d’épilepsie :

• Les molécules qui ciblent des canaux sodium limitent la capacité des neurones à émettre des décharges à haute fréquence (valproate, phénytoïne, carbamazépine, lamotrigine, felbámate, topiramate, oxcarbazépine, zonisamide, lacosamide, eslicarbazépine, cénobamate)
• Celles qui agissent sur des canaux calcium régulent l’excitabilité neuronale (valproate, éthosuximide, topiramate, zonisamide ) ou réduisent la libération de neurotransmetteurs (gabapentine, prégabaline ).
• Celles qui ciblent des canaux potassium stabilisent la membrane neuronale. Mais cette catégorie de traitements à pour l’heure été retirée du marché.
• Certains médicaments contrôlent la libération de divers neurotransmetteurs (lévétiracétam, brivaracétam, cannabidiol), d’autres renforcent l’inhibition GABAergique (valproate, vigabatrin, tiagabine, zonisamide, phénobarbital, benzodiazépines, topiramate, felbamate, stiripentol, cénobamate) ou réduisent l’excitation glutamatergique (felbamate).

Toutes ces molécules ont un profil d’efficacité qui varie selon le type de syndrome épileptique considéré et peuvent être responsables d’effets secondaires puisqu’elles interfèrent avec les fonctions normales du cerveau. Le choix du traitement pour un patient donné dépend donc du diagnostic précis de la maladie, mais aussi de son âge, de son sexe et de l’existence d’éventuelles comorbidités, tout en tenant compte du profil de tolérance de la molécule.

Lorsque les médicaments ne permettent pas de contrôler la survenue des crises épileptiques d’un patient (pharmacorésistance), la chirurgie est parfois envisagée. L’intervention consiste à enlever (chirurgie de résection) ou à détruire (par Gamma-Knife, ablation laser ou thermocoagulation) la zone du cerveau responsable des crises (zone épileptogène). Mais pour que cette approche soit envisageable, plusieurs conditions doivent être réunies : la zone épileptogène doit être limitée, unique et suffisamment distante de régions hautement fonctionnelles (comme celles impliquées dans le langage, la motricité...). Les examens approfondis conduits pour évaluer le rapport bénéfice/risque d’une telle opération nécessitent l’implantation d’électrodes directement dans le cerveau (stéreoelectroencéphalographie ou SEEG). En pratique, la chirurgie ne peut être proposée qu’à une minorité de patients qui souffrent d’épilepsie partielle pharmacorésistante. 

Parallèlement, des approches dites palliatives font appel à des méthodes de neurostimulation. Développées depuis une trentaine d’années, elles cherchent à diminuer la fréquence des crises en agissant directement sur le réseau neuronal impliqué, ou en en modulant leur excitabilité à distance. Plusieurs techniques sont aujourd’hui proposées : non invasives (stimulation magnétique transcrânienne, stimulation transcutanée du nerf trijumeau), semi-invasives (stimulation du nerf vague dans le cou) ou invasives (stimulation du noyau antérieur du thalamus, stimulation corticale en boucle fermée). Le choix de la technique la plus appropriée est établi au cas par cas, pour chaque patient. 

Les enjeux de la recherche 

Continuer à décrypter l’origine génétique de la maladie

Identifier l’origine génétique d’une épilepsie permet de stopper les recherches d’une étiologie non génétique, de découvrir les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans ses manifestations cliniques, de développer des modèles cellulaires et animaux pour tester de futurs traitements et de proposer un conseil génétique, voire un dépistage génétique prénatal, aux parents qui ont déjà eu un enfant atteint d’une forme sévère. 

Facilitées par l’avènement du séquençage haut débit, les avancées dans ce domaine sont particulièrement importantes depuis une quinzaine d’années. Récemment, le séquençage du génome de parents et de leurs enfants malades a permis d’identifier de nombreuses mutations dites de novo, impliquées dans des formes sévères d’épilepsie, telles que les encéphalopathies épileptiques. La plupart de ces mutations touchent des gènes codant pour des sous-unités de canaux ioniques ou de récepteurs aux neurotransmetteurs (gène SCN1A, HCN1, KCNQ2…).

Élucider les mécanismes de la naissance et la récurrence des crises

La recherche s’attache à élucider les mécanismes de l’épileptogenèse, c’est-à-dire la façon dont des remaniements ont progressivement lieu au niveau des neurones, de leurs connexions et de leur environnement (cellules gliales…), pour donner naissance après des mois ou des années à un réseau neuronal particulièrement propice à l’apparition d’une crise inaugurale puis à ses récidives. La capacité à agir sur ces différents mécanismes permettrait de prévenir le déclenchement d’une épilepsie après une agression cérébrale, voire à reconfigurer le cerveau pour qu’il cesse d’être épileptique.

Un autre pan de la recherche se concentre sur l’ictogenèse, c’est-à-dire les mécanismes immédiats qui déclenchent la crise. L’enjeu est de comprendre comment des neurones hyperexcitables, un environnement cérébral modifié ou des réseaux anormaux basculent brutalement dans une crise. En comprenant et en ciblant ces mécanismes, il serait possible de prévenir le déclenchement des crises, tout en respectant le fonctionnement cérébral normal.

Les données actuelles suggèrent que l’installation du terrain épileptique est progressive et favorisée par la plasticité cérébrale qui est importante au cours du développement. Une fois structuré, ce réseau neuronal dysfonctionnel déclencherait les premières crises visibles et resterait ensuite relativement stable dans le temps. 

Approfondir les connaissances sur la contribution des cellules gliales

On estime désormais que l’épilepsie ne repose pas uniquement sur le dysfonctionnement des neurones mais aussi sur la contribution des cellules gliales (astrocytes et microglie), qui les entourent et participent à leur maturation, leur alimentation et leur synchronisation.

Les astrocytes jouent un rôle fondamental dans le développement du cerveau (formation et stabilisation des synapses) et dans son fonctionnement. Les modifications structurelles et fonctionnelles subies par ces cellules pourraient être impliquées dans les processus épileptogènes. Physiologiquement, les astrocytes régulent l’environnement des neurones : ils modulent la transmission synaptique, contrôlent la concentration en ions et peuvent eux-mêmes libérer des signaux chimiques qui influencent l’activité neuronale. Ils jouent également un rôle dans la plasticité cérébrale, certains processus cognitifs comme la mémoire, et assurent le lien entre activité neuronale et circulation sanguine en ajustant localement l’apport sanguin selon les besoins du tissu nerveux. Or dans l’épilepsie, les astrocytes changent de forme : ils deviennent moins ramifiés, ce qui altère leur capacité à interagir avec les synapses et les vaisseaux sanguins, hypertrophiés, et perdent leur organisation territoriale fine. Cet état de stress cellulaire, appelé « réactivité astrocytaire », s’accompagne souvent d’une altération profonde de leurs fonctions physiologiques : les astrocytes ne parviennent plus à capter correctement le glutamate synaptique, ce qui conduit à une accumulation de ce neurotransmetteur excitateur, ni à contrôler efficacement le potassium extracellulaire. Tout cela favorise l’hyperexcitabilité neuronale.

Ces anomalies astrocytaires sont documentées chez l’humain dans différentes formes d’épilepsie, comme les DCF les DCF de type II et l’épilepsie temporale médiale avec sclérose hippocampique. Dans les modèles animaux, ces dysfonctionnements peuvent précéder ou accompagner l’apparition des crises en contribuant à l’hyperactivité neuronale. Les anomalies astrocytaires ne sont donc pas de simples conséquences de l’activité pathologique, mais participent activement à la genèse et au maintien des crises. Elles forment à ce titre autant de cibles thérapeutiques potentielles.

La microglie est une population de cellules immunitaires résidentes du système nerveux central. Ces cellules surveillent en permanence l’homéostasie cérébrale et l’environnement neuronal. Elles éliminent les débris cellulaires et les agents pathogènes, et participent au remodelage des synapses dans le cadre de la plasticité neuronale. Grâce à cette activité, la microglie contribue à maintenir l’équilibre entre excitation et inhibition dans les circuits neuronaux. Dans l’épilepsie, la microglie s’active fortement. Durant l’épileptogenèse et après des crises, elle change rapidement de morphologie et de profil transcriptionnel, pour libérer des médiateurs pro-inflammatoires (cytokines, chimokines) et d’autres molécules immunitaires. Elle interagit avec les neurones, les astrocytes et les cellules immunitaires périphériques pour remodeler le microenvironnement cérébral autour des foyers épileptiques. Il semble en outre que la microglie puisse avoir une fonction ambivalente – parfois pro- parfois antiépileptique – selon le stade de la maladie, le type de réseau neuronal affecté et les signaux du microenvironnement. Cette plasticité rend complexe le développement de traitements qui cibleraient la microglie : plutôt que d’inhiber son activité, l’enjeu est de la moduler pour favoriser ses effets bénéfiques et limiter ses contributions à la crise ou à la résistance aux médicaments.

Comprendre le lien entre crises et symptômes associés

Il semble aujourd’hui établi qu’une relation bidirectionnelle existe entre l’épilepsie et les troubles associés aux crises (cognition, humeur, sommeil…), suggérant l’existence de mécanismes neurobiologiques communs. Des anomalies structurelles, fonctionnelles et neuropathologiques similaires ont ainsi été identifiées chez les personnes atteintes d’épilepsie et celles sujettes à d’autres troubles. Il pourrait aussi exister une composante génétique : certaines familles ont par exemple des antécédents de dépression et d’épilepsie plus fréquents que la population générale. Enfin, il est probable que, conjointement à ces mécanismes communs, des bouleversements neuronaux secondaires aux crises initient ou amplifient les troubles associés.

Pour certains chercheurs, les anomalies électriques et les crises, peuvent être considérées comme le reflet de troubles plus globaux, plus complexes, sur lesquels est menée une observation sélective. L’association à des troubles cognitifs ou psychiatrique serait alors normale et chaque composante pourrait évoluer pour son propre compte. Cependant traiter de cette question est complexe : car certaines épilepsies s’expriment exclusivement par des crises, sans autre symptôme. Et des éléments psychiatriques ou cognitifs peuvent se révéler comme conséquences des crises voire des traitements.

Du fait de ces associations, certains traitements antiépileptiques ont permis d’améliorer certains des autres dysfonctionnements associés à ces crises. Des propriétés stabilisatrices d’humeur (thymorégulatrices), antidépressives ou encore anti-douleur… ont été observées et continuent à être étudiées.

Trouver de nouveaux médicaments

Si 60 à 70% des patients atteints d’épilepsie répondent favorablement aux médicaments disponibles, la recherche thérapeutique est encore nécessaire. En effet, la mise à disposition de molécules plus efficaces ou qui présenteraient moins d’effets secondaires (fatigabilité, somnolence, tremblement, troubles cognitifs ou de l’humeur, prise ou perte de poids…) permettrait d’améliorer le contrôle de la maladie et la qualité de vie des malades. Par ailleurs, les patients qui répondent peu ou pas aux traitements médicamenteux ont besoin de solutions alternatives. Au-delà, des médicaments qui cibleraient spécifiquement les mécanismes de déclenchement des crises (ictogenèse) sont toujours attendus. Des stratégies qui permettraient de rendre le cerveau non épileptique – ou au moins de prévenir l’épilepsie en cas de lésion – sont également encore en développement.

L’accès au tissu humain épileptique, les études de big data, l’imagerie, la génétique… permettront aussi à terme de considérer des thérapies spécifiquement adaptées au profil de chaque patient, faisant entrer l’épilepsie dans l’ère de la Médecine Personnalisée. Enfin, l’identification de marqueurs prédictifs des crises et la compréhension des mécanismes de résistance aux traitements (pharmacogénétique) permettront d’optimiser les stratégies de prévention et de prise en charge des crises. De nombreux essais cliniques sont aujourd’hui conduits avec des molécules déjà utilisées dans d’autres maladies neurologiques (évérolimus, fenfluramine, nalutozan, probenecide...), ou avec de nouvelles molécules qui ciblent les mécanismes d’action des antiépileptiques actuels (selurampanel, CPP115, cenobamate, ganaxolone...). Et les progrès dans la compréhension des mécanismes neurobiologiques de l’épilepsie ont aussi permis l’émergence d’une nouvelle génération de traitements expérimentaux dirigés sur des cibles thérapeutiques inédites (huperzine A, cannabidiol, tonabersat, 2‑deoxyglucose, pitolisant...).

Par ailleurs, de nouvelles approches galéniques, imaginées pour délivrer les médicaments directement dans le foyer épileptogène (nanoparticules, nanotechnologies), sont également en développement pour améliorer ainsi la balance bénéfice-risque des médicaments antiépileptiques.

À terme, l’accès au tissu humain épileptique, l’étude de données massives (big data), l’imagerie, la génétique… permettront aussi de considérer des thérapies spécifiquement adaptées au profil de chaque patient, faisant entrer l’épilepsie dans l’ère de la médecine personnalisée.

Enfin, l’identification de marqueurs prédictifs des crises et la compréhension des mécanismes de résistance aux traitements (pharmacogénétique) permettront d’optimiser les stratégies de prévention et de prise en charge des crises. 

Développer d’autres approches thérapeutiques

D’autres approches, moins conventionnelles, pourraient en outre bouleverser l’offre thérapeutique dans l’épilepsie à moyen terme, comme la thérapie génique, l’optogénétique (qui consiste à intégrer des protéines naturellement sensibles à la lumière dans les neurones pour en contrôler l’activité), l’implantation de capteurs qui permettraient de prédire la survenue des crises, ou le développement d’antagonistes (baptisés antagomirs) de certains microARN, ces petits ARN non codants circulants dont le rôle a été décrit dans l’épilepsie...

De nombreuses approches de stimulation électrique cérébrale ou périphérique sont en outre aujourd’hui développées et proposées en association : les données récentes suggèrent notamment qu’il pourrait être pertinent de stimuler électriquement le cervelet et l’hippocampe, des structures qui n’étaient pas jusqu’à présent des cibles conventionnelles dans la neurostimulation de l’épilepsie.

Pour aller plus loin

• Les épilepsies : état des lieux – dossier de la communauté Atout Cerveau
• Épilepsies : Prise en charge des enfants et des adultes – recommandation de la Haute autorité de santé
• Épilepsie – OMS
• Épilepsie – dossier de l’Assurance maladie

Associations de patients

• Fondation française pour la recherche sur l’épilepsie
• Alliance syndrome de Dravet
• Association Paratonnerre (syndrome de FIRES)